宗艾替尼

宗艾替尼(LuciZonger)是一种激酶抑制剂，为口服、不可逆的人表皮生长因子受体2(HER2/ERBB2)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，选择性抑制HER2，而不抑制野生型EGFR。每日口服一次，随餐或空腹均可。

宗艾替尼(LuciZonger)的用法用量

1.治疗前筛查

应根据肿瘤标本或血浆标本中是否存在HER2(ERBB2)酪氨酸激酶结构域激活突变，选择接受宗艾替尼(LuciZonger)治疗的患者。

若血浆标本中未检出该突变，应检测肿瘤组织。

2.患者监测

应在给药前基线时、前12周内每2周一次、此后每月一次（或按临床指征）监测肝功能检查，包括ALT、AST和总胆红素，出现转氨酶升高的患者应更频繁检测。

应在治疗开始前评估LVEF，治疗期间定期监测，并按临床指征监测。

应监测提示间质性肺病(ILD)/肺炎的新发或加重症状，如呼吸困难、咳嗽、发热。

3.给药方法

宗艾替尼(LuciZonger)经口给药，每次给药一次，每日一次，随餐或空腹均可。片剂应整片用水吞服，不得掰开、压碎或咀嚼。持续给药直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

4.推荐剂量

宗艾替尼(LuciZonger)的推荐剂量按体重确定，必须逐档区分，不得合并：

体重低于90kg的患者：每次120mg，每日一次，即每次服用2片60mg片剂。

体重90kg及以上的患者：每次180mg，每日一次，即每次服用3片60mg片剂。

5.漏服处理

若在12小时内发现漏服，应尽快补服该次剂量。

若漏服超过12小时，应跳过该次漏服的剂量，并按原定时间服用下一次剂量。

6、服药后呕吐

若服药后发生呕吐，不得追加剂量，应在原定时间服用下一次剂量。

宗艾替尼(LuciZonger)的特殊人群用药

1.妊娠

孕妇使用宗艾替尼(LuciZonger)可能导致胎儿损害，应告知孕妇和有生育能力的女性宗艾替尼(LuciZonger)对胎儿的潜在风险。开始宗艾替尼(LuciZonger)治疗前，应核实有生育能力女性的妊娠状态。

2.哺乳

由于可能对母乳喂养儿童造成严重不良反应，应告知女性在宗艾替尼(LuciZonger)治疗期间及末次给药后2周内不要哺乳。

3.有生育能力的女性和男性

避孕（女性）：应告知有生育能力的女性在宗艾替尼(LuciZonger)治疗期间及末次给药后2周内使用有效避孕措施。

生育力（女性）：基于动物研究结果，宗艾替尼(LuciZonger)可能损害女性生育力；在雌性动物中的影响可逆。

生育力（男性）：基于动物研究结果，宗艾替尼(LuciZonger)可能损害有生育能力男性的生育力；在雄性动物中睾丸的影响在4周恢复期内不可逆。

4.儿童使用

尚未确定宗艾替尼(LuciZonger)在儿科患者中的安全性和有效性。

5.老年使用

在临床研究中接受宗艾替尼(LuciZonger)的292例携带HER2(ERBB2)突变的非鳞状非小细胞肺癌患者中，47%为65岁及以上，13%为75岁及以上。在老年患者与较年轻成人患者之间，未观察到宗艾替尼(LuciZonger)安全性或有效性的总体差异。

6.肝功能损害

在轻度肝功能损害（AST>ULN且总胆红素≤ULN；或总胆红素>1至1.5倍ULN且任何AST）患者中，未观察到宗艾替尼(LuciZonger)药代动力学的临床显著差异。

中度肝功能损害（总胆红素>1.5至3倍ULN且任何AST）或重度肝功能损害（总胆红素>3倍ULN且任何AST）对宗艾替尼(LuciZonger)药代动力学的影响尚未研究。

7.肾功能损害

在轻度肾功能损害（估算肾小球滤过率[eGFR]60至<90mL/min）患者中，未观察到宗艾替尼(LuciZonger)药代动力学的临床显著差异。

中度肾功能损害（eGFR30至<60mL/min）、重度肾功能损害（eGFR15至<30mL/min）或终末期肾病（eGFR<15mL/min）对宗艾替尼(LuciZonger)药代动力学的影响尚未研究。

剂量调整

毒性所致剂量调整

1.剂量递减方案

当前剂量为180mg的患者：首次减量至120mg，第二次减量至60mg，此后永久停药。

当前剂量为120mg的患者：首次减量至60mg，第二次减量即永久停药。

无法耐受每日一次60mg的患者，应永久停用宗艾替尼(LuciZonger)。

2.肝毒性所致剂量调整

发生3级或4级ALT和/或AST升高且总胆红素未升高时，应中断宗艾替尼(LuciZonger)直至恢复至1级及以下或基线水平，随后以减低的剂量水平恢复给药。

发生3级总胆红素升高时，应中断宗艾替尼(LuciZonger)直至恢复至1级及以下或基线水平，随后以减低的剂量水平恢复给药。

发生4级总胆红素升高时，应永久停用宗艾替尼(LuciZonger)。

发生ALT或AST≥3倍ULN且总胆红素≥2倍ULN时，应永久停用宗艾替尼(LuciZonger)。

3.左心室功能障碍所致剂量调整

LVEF为40%至50%且较基线下降10%至19%时，应中断宗艾替尼(LuciZonger)直至恢复至1级及以下或距基线10%以内，若在4周以内恢复至1级及以下，以相同剂量水平恢复给药，若在4周以内未恢复至1级及以下，应永久停用宗艾替尼(LuciZonger)。

LVEF为20%至39%，或较基线下降≥20%时，应中断宗艾替尼(LuciZonger)直至恢复至1级及以下或距基线10%以内，若在4周以内恢复至1级及以下，以减低的剂量水平恢复给药，若在4周以内未恢复至1级及以下，应永久停用宗艾替尼(LuciZonger)；发生有症状的充血性心力衰竭时，应永久停用宗艾替尼(LuciZonger)。

4.间质性肺病/肺炎所致剂量调整

发生2级ILD/肺炎时，应暂停宗艾替尼(LuciZonger)直至消退，随后以减低的剂量水平恢复给药，若ILD/肺炎复发，应永久停用宗艾替尼(LuciZonger)。

发生3级或4级ILD/肺炎时，应永久停用宗艾替尼(LuciZonger)。

5.腹泻所致剂量调整

发生2级腹泻时，应维持宗艾替尼(LuciZonger)剂量，并开始止泻治疗；发生2级腹泻且尽管接受止泻治疗仍持续≥2天时，应中断宗艾替尼(LuciZonger)直至恢复至1级及以下，随后以减低的剂量水平恢复给药。

发生3级或4级腹泻时，应中断宗艾替尼(LuciZonger)直至恢复至1级及以下，随后以减低的剂量水平恢复给药，若尽管给予最佳支持治疗（包括止泻治疗）并中断治疗，腹泻仍在14天内未缓解至1级及以下，应永久停用宗艾替尼(LuciZonger)。

6.其他不良反应所致剂量调整

发生3级不良反应时，应中断宗艾替尼(LuciZonger)直至恢复至1级及以下或基线水平，随后以减低的剂量水平恢复给药。

发生4级不良反应时，应永久停用宗艾替尼(LuciZonger)。

与影响肝微粒体酶的药物合用的剂量调整

应避免宗艾替尼(LuciZonger)与强CYP3A诱导剂合用。若无法避免合用，应按体重增加宗艾替尼(LuciZonger)剂量：

体重低于90kg的患者：由120mg增至240mg。

体重90kg及以上的患者：由180mg增至360mg。

停用CYP3A诱导剂后，应在停用该CYP3A诱导剂7至14天后，恢复至开始使用该CYP3A诱导剂之前所服用的宗艾替尼(LuciZonger)剂量。

宗艾替尼(LuciZonger)的不良反应

最常见的不良反应（≥20%）：腹泻、皮疹、肝毒性、疲乏、恶心、肌肉骨骼疼痛和上呼吸道感染。

最常见的实验室异常（≥20%）：淋巴细胞减少、丙氨酸氨基转移酶升高、血红蛋白降低、白细胞减少、天门冬氨酸氨基转移酶升高、肌酸激酶升高、钙降低、白蛋白降低、胆红素升高、脂肪酶升高、甘油三酯升高、活化部分凝血活酶时间延长、钠降低、碳酸氢盐降低、镁降低、钾降低、血小板减少和碱性磷酸酶升高。

最常见的3级或4级实验室异常（≥2%）：淋巴细胞减少、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、钾降低和中性粒细胞减少。

宗艾替尼(LuciZonger)的注意事项

1.肝毒性

宗艾替尼(LuciZonger)可引起严重且危及生命的肝毒性，包括药物性肝损伤。

应在给药前基线时、前12周内每2周一次、此后每月一次（或按临床指征）监测肝功能检查，包括ALT、AST和总胆红素，出现转氨酶升高的患者应更频繁检测；应根据不良反应严重程度中断、减量或永久停用宗艾替尼(LuciZonger)。

2.左心室功能障碍

宗艾替尼(LuciZonger)可引起严重的左心室功能障碍。抗HER2治疗（包括宗艾替尼(LuciZonger)）可出现LVEF下降。尚未在有临床显著心脏病史、或在开始治疗前LVEF低于50%的患者中研究宗艾替尼(LuciZonger)。

开始宗艾替尼(LuciZonger)治疗前应评估LVEF，治疗期间定期监测，并按临床指征监测；应根据不良反应严重程度中断、减量或永久停用宗艾替尼(LuciZonger)。

3.间质性肺病/肺炎

宗艾替尼(LuciZonger)可引起严重且危及生命的ILD/肺炎。

应监测提示ILD/肺炎的新发或加重症状，如呼吸困难、咳嗽、发热；应根据确诊ILD/肺炎的严重程度中断、减量或永久停用宗艾替尼(LuciZonger)。

4.胚胎-胎儿毒性

孕妇使用宗艾替尼(LuciZonger)可能导致胎儿损害。孕妇及有生育能力的女性为高危人群。

应告知孕妇和有生育能力的女性宗艾替尼(LuciZonger)对胎儿的潜在风险；应告知有生育能力的女性在宗艾替尼(LuciZonger)治疗期间及末次给药后2周内使用有效避孕措施。

宗艾替尼(LuciZonger)的药物相互作用

其他药物对宗艾替尼(LuciZonger)的影响

应避免宗艾替尼(LuciZonger)与强CYP3A诱导剂合用。若无法避免合用，应增加宗艾替尼(LuciZonger)剂量。

宗艾替尼(LuciZonger)是细胞色素P450(CYP)3A的底物。强CYP3A4诱导剂可降低宗艾替尼(LuciZonger)暴露量，可能降低宗艾替尼(LuciZonger)的疗效。中度CYP3A诱导剂与宗艾替尼(LuciZonger)合用时对其Cmax和AUC的影响尚不明确。

与强CYP3A抑制剂、P-糖蛋白(P-gp)抑制剂、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)抑制剂以及雷贝拉唑（质子泵抑制剂，属胃酸减少剂）合用时，未观察到宗艾替尼(LuciZonger)药代动力学的临床显著差异。

宗艾替尼(LuciZonger)对其他药物的影响

宗艾替尼(LuciZonger)是BCRP抑制剂。宗艾替尼(LuciZonger)可增加BCRP底物的暴露量，可能增加与这些底物相关的不良反应风险。

应避免宗艾替尼(LuciZonger)与某些BCRP底物合用，此类底物浓度仅有小幅升高即可能导致严重不良反应，应改用其他治疗。若无法避免合用，应密切监测患者的不良反应。

对于其他BCRP底物，应监测不良反应的增加，并按临床需要调整这些底物的剂量。

宗艾替尼(LuciZonger)的作用机制

靶点：宗艾替尼(LuciZonger)是一种人表皮生长因子受体2(HER2)激酶抑制剂，选择性抑制HER2，而不抑制野生型EGFR。

结合方式：宗艾替尼(LuciZonger)为口服、不可逆的HER2酪氨酸激酶抑制剂，通过与HER2酪氨酸激酶结构域结合并抑制其磷酸化而发挥作用。宗艾替尼(LuciZonger)本身即为活性药物，不是前体药；人血浆中的总放射性以原型宗艾替尼(LuciZonger)为主，占75%。

在体外，宗艾替尼(LuciZonger)抑制HER2的磷酸化、抑制HER2的下游信号（细胞外信号调节激酶[ERK]的磷酸化），并抑制携带HER2酪氨酸激酶结构域激活突变的肺癌细胞增殖。