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司拉德帕的治疗效果

‌司拉德帕的疗效在试验 1（NCT04620733）中进行了评估，这是一项为期 12 个月、随机、双盲、安慰剂对照试验。该研究纳入了 193 名对 UDCA 反应不足或不耐受的成人 PBC 患者。如果患者的 ALP 大于或等于 ULN 的 1.67 倍且总胆红素（TB）小于或等于 ULN 的 2 倍，则被纳入试验。如果患者患有其他慢性肝病、具有临床重要性的肝脏失代偿（包括有并发症的门脉高压）或有并发症的肝硬化（例如，终末期肝病模型[MELD]评分 12 分或更高、已知食管静脉曲张或有静脉曲张出血史、肝肾综合征史），则被排除在试验之外。

患者被随机分配接受 ‌司拉德帕10 mg（N=128）或安慰剂（N=65）每日一次治疗，持续 12 个月。试验期间，181 名（94%）患者同时接受 UDCA 治疗，12 名（6%）不能耐受 UDCA 的患者接受单药治疗。

基线人口统计学和特征

患者的平均年龄为 57 岁（范围：28 至 75 岁）；95% 为女性；88% 为白人，6% 为亚洲人，2% 为黑人或非裔美国人，3% 为美国印第安人或阿拉斯加原住民。29% 的患者（‌司拉德帕10 mg 组 23%，安慰剂组 42%）被认定为西班牙裔/拉丁裔。32% 的患者（‌司拉德帕10 mg 组 38%，安慰剂组 20%）在美国入组。

基线时，‌司拉德帕治疗组中有 18 名（14%）患者和安慰剂组中有 9 名（14%）患者符合以下至少一项标准：Fibroscan >16.9kPa；历史活检或放射学证据提示肝硬化；血小板计数 < 140,000/µL 并伴有至少一项额外的实验室发现，包括血清白蛋白 < 3.5 g/dL、INR > 1.3 或 TB > 1 倍 ULN；或研究者临床判定为肝硬化。

平均基线 ALP 浓度为 314（范围：161 至 786）单位每升（U/L），相当于 ULN 的 2.7 倍。平均基线 TB 浓度为 0.8（范围：0.3 至 1.9）mg/dL，87% 的患者 TB 小于或等于 ULN。其他平均基线肝脏生化指标为：ALT 48（范围：9 至 115）U/L，AST 40（范围：16 至 94）U/L。

生化结果

主要终点是第 12 个月时的生化反应，其中生化反应定义为达到 ALP 小于 1.67 倍 ULN、ALP 较基线降低大于或等于 15%、以及 TB 小于或等于 ULN。第 12 个月时 ALP 正常化（即 ALP 小于或等于 ULN）是关键次要终点。ALP 的 ULN 定义为 116 U/L。TB 的 ULN 定义为 1.1 mg/dL。

第 12 个月时，达到生化反应、达到生化反应各组成部分以及达到 ALP 正常化的患者百分比结果总结如下：与安慰剂相比，‌司拉德帕在第 12 个月时显示出对生化反应和 ALP 正常化的更大改善。总体而言，87% 的患者基线 TB 浓度小于或等于 ULN。因此，ALP 的改善是第 12 个月生化反应率结果的主要贡献者。

具体而言，‌司拉德帕10 mg 每日一次组（N=128）的生化反应率为 62%（79 名患者），而安慰剂组（N=65）为 20%（13 名患者），治疗差异为 42%（95% CI: 28, 53）。在生化反应的组成部分方面，‌司拉德帕组 ALP 小于 1.67 倍 ULN 的患者比例为 66%（84 名）对安慰剂组 26%（17 名），ALP 降低至少 15% 的比例为 84%（107 名）对 32%（21 名），TB 小于或等于 ULN 的比例为 81%（104 名）对 77%（50 名）。‌司拉德帕组 ALP 正常化率为 25%（32 名），安慰剂组为 0%（0 名），治疗差异为 25%（95% CI: 18, 33）。所有比较均具有统计学意义（p<0.0001）。

图 1 显示了 12 个月内 ALP 的平均水平。从第 1 个月到第 12 个月，‌司拉德帕组的 ALP 水平呈现低于安慰剂组的趋势。

第 12 个月时，‌司拉德帕10 mg 组和安慰剂组 ALP 相对于基线的最小二乘平均变化分别为 -134 U/L（95% CI: -151, -117）和 -17 U/L（95% CI: -40, 6）。

在一项对试验 1 和另一项在类似患者群体中进行的随机、双盲、安慰剂对照试验的患者子集进行的汇总分析中，评估了第 3 个月时 ‌司拉德帕作为单药治疗与安慰剂相比的生化反应。与安慰剂组相比，‌司拉德帕单药治疗组在第 3 个月时有生化反应改善的趋势。

瘙痒

一项单项患者报告结局（PRO），即瘙痒数字评定量表（NRS），在试验 1 中评估了患者每日最严重的瘙痒强度，评分范围为 0（"无瘙痒"）到 10（"可想象的最严重瘙痒"）。瘙痒 NRS 在随机化前 14 天的导入期至第 6 个月期间每日进行。

在基线平均瘙痒评分大于或等于 4 的患者中，‌司拉德帕与安慰剂在第 6 个月时瘙痒评分相对于基线变化的关键次要终点比较结果。‌司拉德帕10 mg 每日一次组（N=49）和安慰剂组（N=23）的基线平均瘙痒评分分别为 6.1（SD 1.4）和 6.6（SD 1.4）。第 6 个月时，‌司拉德帕组瘙痒评分相对于基线的平均变化为 -3.2（SE 0.3），安慰剂组为 -1.7（SE 0.4）。与安慰剂相比的平均差值为 -1.5（95% CI: -2.5, -0.5），p=0.0051。与安慰剂相比，接受 ‌司拉德帕治疗的患者表现出瘙痒的更大改善。

FDA，2024.08