尼达尼布的注意事项

1.肝损伤

不建议中度（ChildPughB级）或重度（ChildPughC级）肝损伤患者使用尼达尼布治疗。轻度肝损伤（ChildPughA级）患者可以使用降低剂量的尼达尼布进行治疗。

2.肝酶升高和药物性肝损伤

在尼达尼布治疗中观察到药物性肝损伤（DILI）病例。在临床试验和上市后期间，报告了非严重和严重的DILI病例。上市后期间报告了导致死亡的严重肝损伤病例。大多数肝脏事件发生在治疗的前三个月内。在临床试验中，尼达尼布给药与肝酶（ALT、AST、ALKP、GGT）和胆红素升高相关。在大多数情况下，肝酶和胆红素升高可通过剂量调整或中断而逆转。在IPF研究（研究1、研究2和研究3）中，大多数（94%）ALT和/或AST升高的患者升高幅度小于5倍ULN，大多数（95%）胆红素升高的患者升高幅度小于2倍ULN。在具有进展表型的慢性纤维化ILD研究（研究5）中，大多数（95%）ALT和/或AST升高的患者升高幅度小于5倍ULN，大多数（94%）胆红素升高的患者升高幅度小于2倍ULN。在SSc-ILD研究（研究4）中，观察到尼达尼布组4.9%的患者和安慰剂组0.7%的患者出现最大ALT和/或AST大于或等于3倍ULN。

低体重（小于65公斤）、亚洲人和女性患者肝酶升高的风险可能更高。尼达尼布暴露量随患者年龄增长而增加，这也可能导致肝酶升高风险增加。

在开始尼达尼布治疗前、治疗前三个月内定期、之后定期或在有临床指征时进行肝功能检测（ALT、AST和胆红素）。对于报告可能指示肝损伤症状（包括疲劳、厌食、右上腹不适、尿色加深或黄疸）的患者，应及时测量肝功能。肝酶升高可能需要进行剂量调整或中断治疗。

3.胃肠道疾病

腹泻

在临床试验中，腹泻是最常报告的胃肠道事件。在大多数患者中，事件强度为轻度至中度，发生在治疗的前3个月内。在IPF研究（研究1、研究2和研究3）中，接受尼达尼布和安慰剂治疗的患者分别有62%和18%报告了腹泻。腹泻导致11%的尼达尼布治疗患者永久性降低剂量，而安慰剂治疗患者为0。腹泻导致5%的尼达尼布治疗患者停药，而安慰剂治疗患者不到1%。在具有进展表型的慢性纤维化ILD研究（研究5）中，接受尼达尼布和安慰剂治疗的患者分别有67%和24%报告了腹泻。腹泻导致16%的尼达尼布治疗患者永久性降低剂量，而安慰剂治疗患者不到1%。腹泻导致6%的尼达尼布治疗患者停药，而安慰剂治疗患者不到1%。在SSc-ILD研究（研究4）中，接受尼达尼布和安慰剂治疗的患者分别有76%和32%报告了腹泻。腹泻导致22%的尼达尼布治疗患者永久性降低剂量，而安慰剂治疗患者为1%。腹泻导致7%的尼达尼布治疗患者停药，而安慰剂治疗患者为0.3%。

对于出现腹泻不良反应的患者，可能需要进行剂量调整或治疗中断。在出现最初迹象时即治疗腹泻，包括充分补水和使用止泻药（如洛哌丁胺），如果腹泻持续，考虑降低剂量或中断治疗。尼达尼布治疗可以恢复至全剂量（150mg每日两次）或降低的剂量（100mg每日两次），随后可增加至全剂量。如果尽管进行了对症治疗，严重腹泻仍持续存在，则停止尼达尼布治疗。

恶心和呕吐

在IPF研究（研究1、研究2和研究3）中，接受尼达尼布和安慰剂治疗的患者分别有24%和7%报告了恶心，12%和3%报告了呕吐。在具有进展表型的慢性纤维化ILD研究（研究5）中，接受尼达尼布和安慰剂治疗的患者分别有29%和9%报告了恶心，18%和5%报告了呕吐。在SSc-ILD研究（研究4）中，接受尼达尼布和安慰剂治疗的患者分别有32%和14%报告了恶心，25%和10%报告了呕吐。在大多数患者中，这些事件强度为轻度至中度。在IPF研究（研究1、研究2和研究3）中，恶心导致2%的患者停用尼达尼布，呕吐导致1%的患者停用尼达尼布。在具有进展表型的慢性纤维化ILD研究（研究5）中，恶心导致不到1%的患者停用尼达尼布，呕吐导致1%的患者停用尼达尼布。在SSc-ILD研究（研究4）中，恶心导致2%的患者停用尼达尼布，呕吐导致1%的患者停用尼达尼布。

对于尽管进行了适当的支持性护理（包括止吐治疗）但仍持续存在的恶心或呕吐，可能需要降低剂量或中断治疗。尼达尼布治疗可以恢复至全剂量（150mg每日两次）或降低的剂量（100mg每日两次），随后可增加至全剂量。如果严重恶心或呕吐未缓解，则停止尼达尼布治疗。

4.胚胎-胎儿毒性

根据动物研究结果及其作用机制，尼达尼布给孕妇服用时可能对胎儿造成伤害。在器官发生期间给大鼠和兔子服用尼达尼布，在低于（大鼠）和约5倍（兔子）成人最大推荐人用剂量（MRHD）时，导致胚胎-胎儿死亡和结构异常。告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生育潜能的女性在接受尼达尼布治疗期间避免怀孕，并在治疗开始时、治疗期间以及最后一次服药后至少3个月内使用高效避孕措施。尼达尼布不会改变SSc-ILD患者对含有炔雌醇和左炔诺孕酮的口服避孕药的暴露量。然而，口服激素避孕药的疗效可能会因呕吐和/或腹泻或其他可能减少药物吸收的情况而受到影响。建议服用口服激素避孕药并出现这些情况的女性使用替代的高效避孕措施。在尼达尼布治疗前和治疗期间（视情况）核实妊娠状态。

5.动脉血栓栓塞事件

已有服用尼达尼布的患者发生动脉血栓栓塞事件的报告。在IPF研究（研究1、研究2和研究3）中，接受尼达尼布治疗的患者中有2.5%报告了动脉血栓栓塞事件，安慰剂治疗患者中不到1%。心肌梗死是动脉血栓栓塞事件下最常见的不良反应，发生在1.5%的尼达尼布治疗患者中，而安慰剂治疗患者中不到1%。在具有进展表型的慢性纤维化ILD研究（研究5）中，两个治疗组中报告动脉血栓栓塞事件的患者均不到1%。两个治疗组中观察到心肌梗死的患者均不到1%。在SSc-ILD研究（研究4）中，两个治疗组中均有0.7%的患者报告了动脉血栓栓塞事件。尼达尼布治疗患者中心肌梗死病例为0，而安慰剂治疗患者中为0.7%。

治疗心血管风险较高的患者（包括已知冠状动脉疾病）时应谨慎。对于出现急性心肌缺血体征或症状的患者，考虑中断治疗。

6.出血风险

根据作用机制（VEGFR抑制），尼达尼布可能增加出血风险。在IPF研究（研究1、研究2和研究3）中，接受尼达尼布治疗的患者中有10%报告了出血事件，接受安慰剂治疗的患者中有7%报告了出血事件。在具有进展表型的慢性纤维化ILD研究（研究5）中，接受尼达尼布治疗的患者中有11%报告了出血事件，接受安慰剂治疗的患者中有13%报告了出血事件。在SSc-ILD研究（研究4）中，接受尼达尼布治疗的患者中有11%报告了出血事件，接受安慰剂治疗的患者中有8%报告了出血事件。在临床试验中，鼻出血是最常报告的出血事件。

在上市后期间，观察到非严重和严重的出血事件，其中一些是致命的。

仅在预期获益大于潜在风险时，才对已知有出血风险的患者使用尼达尼布。

7.胃肠道穿孔

根据作用机制，尼达尼布可能增加胃肠道穿孔的风险。在IPF研究（研究1、研究2和研究3）中，接受尼达尼布治疗的患者中不到1%报告了胃肠道穿孔，而安慰剂治疗患者中为0例。在具有进展表型的慢性纤维化ILD研究（研究5）中，任何治疗组均未报告胃肠道穿孔。在SSc-ILD研究（研究4）中，尼达尼布治疗患者或安慰剂治疗患者均未报告胃肠道穿孔病例。

在上市后期间，已有胃肠道穿孔病例报告，其中一些是致命的。

治疗近期接受过腹部手术、有憩室疾病史或正在同时使用皮质类固醇或NSAIDs的患者时应谨慎。发生胃肠道穿孔的患者应停用尼达尼布治疗。仅在预期获益大于潜在风险时，才对已知有胃肠道穿孔风险的患者使用尼达尼布。

8.肾病范围蛋白尿

在上市后期间，已有肾病范围蛋白尿病例报告。可用的组织学检查结果与肾小球微血管病伴或不伴肾血栓一致。停用尼达尼布后观察到蛋白尿改善；然而，在某些病例中，残留蛋白尿持续存在。考虑对出现新发或恶化的蛋白尿的患者中断治疗。

FDA，2024.10

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