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尼达尼布的治疗效果

1.特发性肺纤维化

尼达尼布的临床疗效在一项2期（研究1[NCT00514683]）和两项3期研究（研究2[NCT01335464]和研究3[NCT01335477]）中对1231名IPF患者进行了研究。这些是随机、双盲、安慰剂对照研究，比较尼达尼布150mg每日两次与安慰剂治疗52周。

研究2和研究3设计相同。研究1设计非常相似。患者按3:2比例（研究1为1:1）随机分配接受尼达尼布150mg或安慰剂每日两次治疗52周。研究1还包括其他治疗组（50mg每日一次、50mg每日两次和100mg每日两次），这些组别不作进一步讨论。主要终点是用力肺活量（FVC）的年下降率。首次急性IPF加重时间在研究2和研究3中是关键次要终点，在研究1中是次要终点。从基线起的预测FVC百分比变化和生存期是所有研究中的额外次要终点。

要求患者IPF诊断（ATS/ERS/JRS/ALAT标准）时间少于5年。诊断基于影像学以及（如果适用）组织病理学确认进行中心裁定。要求患者年龄大于或等于40岁，FVC大于或等于预测值的50%，一氧化碳弥散量（DLCO，经血红蛋白校正）为预测值的30%至79%。排除具有相关气道阻塞（即，支气管扩张剂前FEV1/FVC小于0.7）或研究者认为在研究期间可能接受肺移植的患者（列入肺移植名单可纳入）。排除ALT、AST或胆红素大于1.5倍ULN的患者、已知有出血风险或倾向的患者、接受全剂量抗凝治疗的患者以及近期有心肌梗死或卒中病史的患者。如果患者在进入本试验前8周内接受过其他研究性治疗、硫唑嘌呤、环磷酰胺或环孢素A，或在2周内接受过n-乙酰半胱氨酸和泼尼松（大于15mg/天或等效物），也被排除。大多数患者为白种人（60%）或亚洲人（30%）和男性（79%）。患者平均年龄67岁，平均预测FVC百分比为80%。

FVC年下降率

基于随机系数回归模型（根据性别、身高和年龄调整），证明接受尼达尼布的患者与接受安慰剂的患者相比，FVC（mL）年下降率在统计学上显著降低。FVC的治疗效果在所有3项研究中一致。研究1、研究2和研究3的FVC年下降率分析结果显示：在研究1中，尼达尼布组和安慰剂组的患者数分别为84和83，52周内的下降率分别为-60mL/年和-191mL/年，与安慰剂相比差异为131mL/年（95%CI:27,235）。在研究2中，尼达尼布组和安慰剂组的患者数分别为309和204，52周内的下降率分别为-115mL/年和-240mL/年，与安慰剂相比差异为125mL/年（95%CI:78,173）。在研究3中，尼达尼布组和安慰剂组的患者数分别为329和219，52周内的下降率分别为-114mL/年和-207mL/年，与安慰剂相比差异为94mL/年（95%CI:45,143）。

研究2中两个治疗组随时间从基线的变化图显示，当绘制平均观察到的FVC从基线变化随时间变化的曲线时，曲线在所有时间点直至第52周均出现分离。研究1和研究3也观察到类似的图。

研究2中第52周预测FVC百分比从基线变化的累积分布图显示，对于所有肺功能分类下降，尼达尼布组下降的患者比例均低于安慰剂组。研究3显示出类似结果。

首次急性IPF加重时间

急性IPF加重定义为30天内无法解释的呼吸困难恶化或新发、胸部X光上新发弥漫性肺部浸润和/或新发高分辨率CT实质异常，无气胸或胸腔积液，并排除其他原因。研究2和研究3中对急性IPF加重进行了裁定。在研究1（研究者报告）和研究3（裁定）中，与安慰剂相比，接受尼达尼布的患者在52周内首次急性IPF加重的风险显著降低（风险比[HR]：0.16，95%CI：0.04,0.71）和（HR：0.20，95%CI：0.07,0.56）。在研究2（裁定）中，治疗组之间无差异（HR：0.55，95%CI：0.20,1.54）。

生存期

在研究2和研究3中，对尼达尼布与安慰剂的生存期进行了评估，作为支持主要终点（FVC）的探索性分析。全因死亡率评估贯穿研究持续时间和可用随访期，无论死亡原因如何以及患者是否继续治疗。全因死亡率未显示统计学显著差异（研究2和研究3合并分析HR0.70，95%CI:0.43,1.12）。

2.具有进展表型的慢性纤维化性间质性肺病

尼达尼布在具有进展表型的慢性纤维化ILD患者中的临床疗效在一项随机、双盲、安慰剂对照3期试验（研究5[NCT02999178]）中进行了研究。总共663名患者按1:1比例随机分配接受尼达尼布150mg每日两次或匹配安慰剂治疗至少52周。随机分组根据中央阅片评估的高分辨率计算机断层扫描（HRCT）纤维化模式进行分层：412名患者具有UIP样HRCT模式，251名患者具有其他HRCT纤维化模式被随机分组。本试验分析中定义了2个共同主要人群：所有患者（总体人群）和具有UIP样HRCT纤维化模式HRCT的患者。

主要终点是52周内FVC（mL）的年下降率。其他终点包括首次急性ILD加重时间和死亡时间。

选择临床诊断为慢性纤维化ILD的患者，条件是他们在HRCT上有相关纤维化（大于10%纤维化特征）并呈现进展的临床体征（定义为筛查前24个月内FVC下降≥10%、FVC下降≥5%且<10%伴症状或影像学恶化、或症状恶化和影像学恶化）。要求患者FVC大于或等于预测值的45%，DLCO为预测值的30%至小于80%。要求患者尽管接受了研究者认为临床实践中适合其相关ILD的治疗，但病情仍进展。

排除IPF患者、具有相关气道阻塞（即，支气管扩张剂前FEV1/FVC小于0.7）或显著肺动脉高压的患者。排除ALT、AST或胆红素大于1.5倍ULN的患者、已知有出血风险或倾向的患者、接受全剂量抗凝治疗的患者以及近期有心肌梗死或卒中病史的患者。如果患者在随机分组前4周内接受过其他研究性治疗、硫唑嘌呤、环孢素、霉酚酸酯、他克莫司、口服皮质类固醇大于20mg/天，或口服皮质类固醇+硫唑嘌呤+n-乙酰半胱氨酸的组合，随机分组前8周内接受过环磷酰胺，6个月内接受过利妥昔单抗，或既往接受过尼达尼布或吡非尼酮治疗，也被排除。

大多数患者为白种人（74%）或亚洲人（25%）。患者主要为男性（54%），平均年龄66岁，平均预测FVC百分比为69%，49%为从不吸烟者。试验中代表的潜在临床ILD诊断包括过敏性肺炎（26%）、自身免疫性ILDs（26%）、特发性非特异性间质性肺炎（19%）、无法分类的特发性间质性肺炎（17%）和其他ILDs（12%）。

FVC年下降率

与接受安慰剂的患者相比，接受尼达尼布的患者在52周内FVC（mL）的年下降率在统计学上显著降低。与接受安慰剂的患者相比，接受尼达尼布的患者在52周内FVC（mL）的年下降率显著降低了107mL。具有UIP样纤维化模式HRCT亚群患者和其他纤维化模式（其他HRCT）亚群患者的结果与总体人群一起总结如下：在总体人群中，尼达尼布组和安慰剂组分析患者数均为331，调整后的52周年下降率分别为-81mL/年和-188mL/年，与安慰剂相比差异为107mL/年（95%CI:65,148）。在UIP样亚群中，尼达尼布组和安慰剂组分析患者数均为206，调整后的52周年下降率分别为-83mL/年和-211mL/年，与安慰剂相比差异为128mL/年（95%CI:71,186）。在其他HRCT亚群中，尼达尼布组和安慰剂组分析患者数均为125，调整后的52周年下降率分别为-79mL/年和-154mL/年，与安慰剂相比差异为75mL/年（95%CI:16,135）（注：基于其他HRCT亚群的比较未包含在多重检验程序中，此处显示的值仅用于描述目的）。

一项按ILD诊断进行的事后探索性分析显示，不同ILD诊断的FVC治疗反应一致。

研究5中治疗组随时间从基线的FVC变化图显示，当绘制平均观察到的FVC从基线变化随时间变化的曲线时，曲线在所有时间点直至第52周均出现分离。

研究5中第52周FVC（mL）从基线百分比变化的直方图显示，对于大多数患者，尼达尼布组的肺功能下降小于安慰剂组。

首次急性ILD加重时间

急性ILD加重定义为30天内无法解释的呼吸困难恶化或新发、胸部X光上新发弥漫性肺部浸润和/或新发HRCT实质异常，无气胸或胸腔积液，并排除其他原因。急性ILD加重未进行裁定。

首次急性ILD加重的风险在尼达尼布组与安慰剂组之间未显示统计学显著差异（52周治疗期：HR0.72，（95%CI：0.38,1.37）；整个试验：HR0.63（95%CI：0.37,1.07））。

生存期

在研究5中评估了尼达尼布与安慰剂的生存期以支持主要终点（FVC）。全因死亡率评估贯穿研究持续时间和可用随访期，无论死亡原因如何以及患者是否继续治疗。全因死亡率未显示统计学显著差异（52周治疗期：HR0.94（95%CI：0.47,1.86）；整个试验：HR0.78（95%CI：0.50,1.21））。

3.系统性硬化症相关间质性肺病

尼达尼布在SSc-ILD患者中的临床疗效在一项随机、双盲、安慰剂对照3期试验（研究4[NCT02597933]）中进行了研究。总共580名患者按1:1比例随机分配接受尼达尼布150mg每日两次或匹配安慰剂治疗至少52周，其中576名患者接受了治疗。随机分组根据抗拓扑异构酶抗体（ATA）状态进行分层。个别患者接受盲法试验治疗长达100周。主要终点是52周内FVC的年下降率。第52周时改良Rodnan皮肤评分（mRSS）相对于基线的绝对变化是关键次要终点。整个试验期间的死亡率是额外的次要终点。

患者根据2013年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟SSc分类标准诊断为SSc-ILD，疾病发作（首个非雷诺现象症状）时间少于7年，并且在过去12个月内进行的胸部高分辨率计算机断层扫描（HRCT）上纤维化大于或等于10%。要求患者FVC大于或等于预测值的40%，DLCO为预测值的30-89%。排除具有相关气道阻塞（即，支气管扩张剂前FEV1/FVC小于0.7）或既往或计划进行造血干细胞移植的患者。排除ALT、AST或胆红素大于1.5倍ULN的患者、已知有出血风险或倾向的患者、接受全剂量抗凝治疗的患者以及近期有心肌梗死或卒中病史的患者。如果患者有显著肺动脉高压、超过三个指尖溃疡、需要住院治疗的严重指端坏死史或硬皮病肾危象史，也被排除。如果患者在随机分组前8周内接受过其他研究性治疗、硫唑嘌呤，随机分组前6个月内接受过环磷酰胺或环孢素A，或既往接受过尼达尼布或吡非尼酮治疗，也被排除。

大多数患者为女性（75%）。患者主要为白种人（67%）、亚洲人（25%）或黑人（6%）。平均年龄54岁。总体而言，52%的患者患有弥漫性皮肤系统性硬化症（SSc），48%患有局限性皮肤SSc。自首次出现非雷诺症状以来的平均时间为3.49年。基线时，49%的患者正在接受稳定的霉酚酸酯治疗。

FVC年下降率

与接受安慰剂的患者相比，接受尼达尼布的患者在52周内FVC（mL）的年下降率显著降低了41mL，相当于44%的相对治疗效果。研究4中FVC年下降率分析结果显示：尼达尼布组和安慰剂组分析患者数分别为287和288，调整后的52周下降率分别为-52mL/年和-93mL/年，与安慰剂相比差异为41mL/年（95%CI:3,79）。

研究4中两个治疗组随时间从基线的FVC变化图显示，当绘制平均观察到的FVC从基线变化随时间变化的曲线时，曲线在所有时间点直至第52周均出现分离。平均值的分离在治疗12周后可见。

两项预先指定的亚组疗效分析检查了不同区域和霉酚酸酯使用情况患者在第52周时FVC下降的平均治疗差异。结果显示，在不同区域（亚洲、欧洲、加拿大和美国、世界其他地区）和基线是否使用霉酚酸酯的亚组中，尼达尼布150mg每日两次组相比安慰剂组在调整后的FVC下降率（mL/年）上均显示出益处，治疗差异及其95%置信区间均倾向于支持尼达尼布，尽管在某些亚组（如加拿大和美国地区）差异较小且置信区间较宽。

研究4中第52周FVC（mL）从基线百分比变化的直方图显示，对于大多数患者，尼达尼布组的肺功能下降小于安慰剂组。

改良Rodnan皮肤评分

在接受尼达尼布的患者中未观察到mRSS的获益。第52周时，尼达尼布组与安慰剂组从基线的调整后平均绝对变化相当（尼达尼布组：-2.17（95%CI：-2.69,-1.65）；安慰剂组：-1.96（95%CI：-2.48,-1.45））。治疗组之间的调整后平均差值为-0.21（95%CI：-0.94,0.53）。

生存期

在整个试验期间死亡率的探索性分析中未观察到生存期差异（尼达尼布：n=10（3.5%）vs.安慰剂：n=9（3.1%））。整个试验期间至死亡时间的分析结果为HR1.16（95%CI：0.47,2.84）。

FDA，2024.10