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在接受BRAF抑制剂治疗的患者中观察到新的原发性恶性肿瘤（皮肤和非皮肤），康奈非尼也可能发生。
在COLUMBUS试验中，接受康奈非尼与比美替尼联合治疗的患者中，皮肤鳞状细胞癌（包括角化棘皮瘤）发生率为2.6%，基底细胞癌发生率为1.6%。首次发生皮肤鳞状细胞癌/角化棘皮瘤的中位时间为5.8个月。
在接受康奈非尼单药治疗的患者中，皮肤鳞状细胞癌/角化棘皮瘤报告率为8%，基底细胞癌为1%，新发黑色素瘤为5%。
在BEACONCRC试验中，接受康奈非尼与西妥昔单抗联合治疗的结直肠癌患者中，皮肤鳞状细胞癌/角化棘皮瘤发生率为1.4%，新发黑色素瘤发生率为1.4%。
在PHAROS试验中，接受康奈非尼与比美替尼联合治疗的患者中，皮肤鳞状细胞癌和皮肤乳头状瘤发生率各为2%。
在BREAKWATER试验中，接受康奈非尼与西妥昔单抗和mFOLFOX6联合治疗的患者中，皮肤乳头状瘤报告率为2.6%，基底细胞癌为1.3%，皮肤鳞状细胞癌为0.9%，角化棘皮瘤为0.4%，原位恶性黑色素瘤为0.4%。
在开始治疗前、治疗期间每2个月以及治疗停止后最长6个月内进行皮肤病学评估。通过切除和皮肤病理学评估处理可疑皮肤病变。对于新的原发性皮肤恶性肿瘤，不建议调整剂量。
基于其作用机制，康奈非尼可能通过突变或其他机制促进与RAS激活相关的恶性肿瘤。监测接受康奈非尼治疗的患者是否出现非皮肤恶性肿瘤的体征和症状。对于RAS突变阳性的非皮肤恶性肿瘤，停用BRAFTOVI。
体外实验表明，在BRAF野生型细胞中，暴露于BRAF抑制剂会导致MAP激酶信号传导的paradoxical激活和细胞增殖增加。在开始康奈非尼治疗前，确认存在BRAFV600E或V600K突变。
心肌病，表现为与症状性或无症状性射血分数降低相关的左心室功能障碍，在接受康奈非尼与比美替尼联合治疗的患者中已有报告。
在COLUMBUS试验中，接受康奈非尼加比美替尼治疗的患者中有7%出现心肌病证据。3级左心室功能障碍发生率为1.6%。首次发生左心室功能障碍的中位时间为3.6个月。87%的患者心肌病得到缓解。
在PHAROS试验中，接受康奈非尼与比美替尼联合治疗的患者中有11%出现心肌病证据。3级左心室功能障碍发生率为1%。82%的患者心肌病得到缓解。
在开始治疗前、开始治疗后1个月以及治疗期间每2至3个月通过超声心动图或MUGA扫描评估射血分数。尚未确定康奈非尼与比美替尼联合用于基线射血分数低于50%或低于机构正常值下限患者的安全性。有心血管危险因素的患者在接受康奈非尼治疗时应密切监测。
根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量或永久停用。
当康奈非尼与比美替尼联合给药时，可能发生肝毒性。
在COLUMBUS试验中，接受康奈非尼与比美替尼联合治疗的患者中，3级或4级肝功能实验室检查指标升高的发生率分别为：ALT6%、AST2.6%、碱性磷酸酶0.5%。
在PHAROS试验中，接受康奈非尼与比美替尼联合治疗的患者中，3级或4级肝功能实验室检查指标升高的发生率分别为：AST10%、ALT9%、碱性磷酸酶3.2%。
在BREAKWATER试验中，接受康奈非尼与西妥昔单抗和mFOLFOX6联合治疗的患者中，3级或4级肝功能实验室检查指标升高的发生率分别为：碱性磷酸酶2.2%、ALT1.3%、AST0.9%。
在开始康奈非尼前、治疗期间每月以及根据临床指示监测肝脏实验室检查。根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量或永久停用。
在COLUMBUS试验中，接受康奈非尼与比美替尼联合治疗的患者中有19%发生出血；3级或以上出血发生率为3.2%。最常见的出血事件是胃肠道出血。在新发或进展性脑转移的情况下，致命性颅内出血发生率为1.6%。
在BEACONCRC试验中，接受康奈非尼与西妥昔单抗联合治疗的患者中有19%发生出血；3级或以上出血发生率为1.9%，包括0.5%的致命性胃肠道出血。最常见的出血事件是鼻出血、便血和直肠出血。
在PHAROS试验中，接受康奈非尼与比美替尼联合治疗的患者中有12%发生出血，包括致命性颅内出血（1%）；3级或4级出血发生率为4.1%。最常见的出血事件是肛门出血和血胸。
在BREAKWATER试验中，接受康奈非尼与西妥昔单抗和mFOLFOX6联合治疗的患者中有30%发生出血；3级或4级出血发生率为3%。
根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量或永久停用。
在接受康奈非尼与比美替尼联合治疗的患者中，已有葡萄膜炎（包括虹膜炎和虹膜睫状体炎）的报告。
在COLUMBUS试验中，接受康奈非尼与比美替尼联合治疗的患者葡萄膜炎发生率为4%。
在PHAROS试验中，接受康奈非尼与比美替尼联合治疗的患者葡萄膜炎发生率为1%。
每次访视时评估视觉症状。定期进行眼科评估，并对新的或恶化的视觉障碍以及新的或持续的眼科检查结果进行随访。根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量或永久停用。
康奈非尼在某些患者中与剂量依赖性QTc间期延长相关。
在COLUMBUS试验中，接受康奈非尼与比美替尼联合治疗的患者中有0.5%测得QTcF大于500ms。
在PHAROS试验中，接受康奈非尼与比美替尼联合治疗的患者中有2.1%测得QTcF大于500ms。
在BREAKWATER试验中，接受康奈非尼与西妥昔单抗和mFOLFOX6联合治疗的患者中有3.6%测得QTcF大于500ms。
监测已有或具有发生QTc延长显著风险的患者。在康奈非尼给药前和给药期间纠正低钾血症和低镁血症。对于QTc大于500ms，暂停、减少剂量或永久停用。
基于其作用机制，孕妇服用康奈非尼可能对胎儿造成伤害。恩考芬尼在大鼠和兔子中产生了胚胎-胎儿发育变化，并且在兔子中，当剂量大于等于导致暴露量约为人体推荐剂量450mg下暴露量的178倍时，具有堕胎作用。
告知孕妇和有生育潜力的女性对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性在治疗期间以及康奈非尼末次给药后2周内使用有效的非激素避孕方法，因为康奈非尼可能使激素避孕药无效。
与康奈非尼与比美替尼联合使用相比，康奈非尼单药治疗与某些不良反应风险增加相关。在COLUMBUS试验中，接受康奈非尼单药治疗的患者中3级或4级皮肤反应发生率为21%，而接受康奈非尼与比美替尼联合治疗的患者为2%。
如果比美替尼暂时中断或永久停用，请按推荐减少康奈非尼的剂量。
康奈非尼需作为方案的一部分，与比美替尼、或与西妥昔单抗、或与西妥昔单抗和mFOLFOX6联合使用。请参阅比美替尼、西妥昔单抗和mFOLFOX6各产品成分的处方信息以了解其他风险信息。
FDA，2025.03
